화학 요법 약물 독소루비신은 많은 유형의 암을 치료하는 데 사용되지만 약물을받는 일부 환자는 심장 문제가 발생한다. 독소루비신이 심장을 손상시키는 방법에 대한 새로운 접근 방식을 통해 연구자들은 심장을 보호하는 데 도움이되는 실험용 약물을 확인했다.
BAI1이라 불리는 실험 약물은 독소루비신의 암세포 사멸 능력을 방해하지 않으면서 독소루비신으로 인한 심장 손상을 예방했다. BAI1은 독소루비신으로 처리 된 마우스에서 심장 세포의 사멸을 위해 요구되는 BAX라는 단백질에 결합한다. 독소루비신에 의해 활성화 될 때, BAX는 심장 세포를 죽게하는 두 가지 생물학적 과정, 즉 세포의 사멸 및 괴사를 개시한다. 연구팀이 보여준 BAI1은 심장 세포의 사멸 및 괴사 두 가지를 모두 차단할 수 있었다.
유방암 및 백혈병의 마우스 모델을 사용하여, 연구자들은 독소루비신 + BAI1로 마우스를 치료하면 심장에 해를 끼치 지 않으면서 종양을 축소시키는 반면, 독소루비신 단독으로는 종양을 축소 시키지만 심장 손상을 초래하는 것으로 나타났다.
많은 암 약물이 심장을 손상시킬 수 있으나 일부 환자에서 심부전으로 이어지는 심장 부작용을 일으킨 독소루비신은 그중에서도 악명이 높은 것으로 잘 알려져 있다. 이 새로운 연구가 심장 세포의 세포 사멸을 통제하는 데 중요한 경로를 밝혀냈으며 암세포를 죽이는 독소루비신의 능력을 빼앗아 가지 않는다는 것을 잘 나타내고 있다. 이 연구를 임상에 적용하기 위해 알버트 아인슈타인 의과 대학에서 독소루비신을 앓고있는 환자에서 BAI1 또는 그와 유사한 BAX 억제를 테스트하기위한 임상 시험을 계획하고 있다.
특정 환자에서 독소루비신으로 인한 심장 손상의 위험이 증가하며 여기에는 노인, 특히 기존 심장병 또는 심장병 위험 요인이있는 사람 그리고 고용량의 약물이 필요할 수도있는 육종과 같은 치료하기 어려운 암이있는 아동이 포함된다. 암 생존자들은 분명 더 오래 살고 있으나 이들 생존자들 중 일부가 독소루비신 처방을 받은 이력에 의해 심장병으로 사망할 가능성이 높아지고 있어 이를 극복할 수 있는 방법의 요구는 높아지고 있는 실정이다.
이 연구를 통해 심장 손상과 BAX의 기본 생물학에 대한 초기 연구에서 얻은 통찰력을 바탕으로 BAX의 모양 또는 형태가 어떻게 변화하는지, 해당 단백질이 심장 세포의 사멸이나 괴사를 유도하도록 미토콘드리아로 재배치되는 과정을 알아냈다. 그리고 BAI1로 알려진 화합물을 포함한 소분자가 BAX에 결합하여 미토콘드리아로의 활성화와 이동을 막을 수 있다고 보고하였다. 최근까지의 연구를 종합하면 BAI1을 통해 BAX가 활성화 되거나 및 치명적인 형태로 전환되는 것을 방지함으로써 심장 세포의 세포 사멸과 괴사를 억제할 수 있는 것이다.
[연구 결과의 요약]
현재까지 연구에서, 연구원들은 정상 수준의 BAX 단백질을 가진 마우스와 해당 단백질이 결여 된 유전자 변형 된 마우스를 포함하여 세포와 동물 모델에 대한 BAI1의 효과를 테스트했다. 그들이 독소루비신으로 마우스를 치료할 때, 정상적인 BAX 수준을 갖는 마우스는 심부전을 일으켰으며, 이는 심장세포 사멸 및 괴사를 동반 하였다. 이것은 독소루비신으로 치료 한 일부 환자들이 경험 한 변화와 유사한 것이다. BAX를 생성하지 않도록 유전자를 변형시킨 마우스에서는 이러한 변화가 전혀 발생하지 않았다. 유방암의 두 가지 마우스 모델과 백혈병 모델을 활용한 추가 실험에서 BAI1은 암세포를 죽이는 독소루비신의 능력을 손상시키지 않음을 밝혀냈다. 이 연구 결과가 보유한 강력하면서도 잠재적인 의미는 생쥐에서 BAX 수치가 암세포에서 심장보다 훨씬 높았다는 것을 보여 주었다. 즉 BAX의 발현이 암에서 왕성하게 나타남으로써 암의 사멸이나 괴사는 잘 유도되고 있음을 대변하는 것이다.
[미래 개발 가능성]
BAX 억제제가 임상 시험에서 독소루비신으로 인한 심장 손상을 예방 또는 제한할 수 있는것으로 나타나는 경우, BAI1은 종양 전문의가 현재 가능한 것보다 더 많은 용량의 독소루비신을 사용하거나 심부전을 유발하지 않고 다른 심독성 암 작용제와 병용하여 독소루비신을 사용할 수있는 가능성을 제시한다. 따라서 독소루비신으로 치료받는 암 환자에서 BAI1 또는 유사체를 검사하는 것이 우선 순위가 될 것으로 예측하고 있다. 하지만 임상 시험에서 테스트하기 전까지는 사람들에게 이 방법이 어떻게 작용할지는 신중하게 지켜봐야 할 것이다.
관련 Link: https://www.nature.com/articles/s43018-020-0039-1
BAX 억제제가 임상 시험에서 독소루비신으로 인한 심장 손상을 예방 또는 제한할 수 있는것으로 나타나는 경우, BAI1은 종양 전문의가 현재 가능한 것보다 더 많은 용량의 독소루비신을 사용하거나 심부전을 유발하지 않고 다른 심독성 암 작용제와 병용하여 독소루비신을 사용할 수있는 가능성을 제시한다. 따라서 독소루비신으로 치료받는 암 환자에서 BAI1 또는 유사체를 검사하는 것이 우선 순위가 될 것으로 예측하고 있다. 하지만 임상 시험에서 테스트하기 전까지는 사람들에게 이 방법이 어떻게 작용할지는 신중하게 지켜봐야 할 것이다.
관련 Link: https://www.nature.com/articles/s43018-020-0039-1