포도당 중독 암세포의 취약점이 밝혀지다 - cancer cells, addicted to glucose

2020년 3월 30일자로 Nature cell biology에 게재된 연구결과에 따르면 일부 암 세포가 포도당에 중독될 수 있는 매커니즘이 밝혀졌으며 이 연구 결과를 통해 표적 암 치료법에 대한 새로운 접근법을 제시하고 있다.

암 특이적 대사의 재 구성은 종종 암세포의 생존을 위한 특정 영양소에 크게 의존하는 구조를 택하는데 이 논문에서 연구자들은 이러한 영양소의 공급을 제한하거나 섭취하여 암 세포를 선택적으로 죽일 수 있다고 제안하고 있다.

예를들어 Asparagenase는 급성 림프구 백혈병을 치료하는데 사용 될 수 있는데, 이들 효소는 asparagine 합성 효소가 없어서 생존을 위한 외인성 asparagin에 의존하고 있다. 그렇다면 asparagin 공급을 방해하여 암 세포가 필수 아미노산을 섭취 할 수 없도록하여 암 세포 사멸을 초래한다.

현재의 연구에서 연구원들은 아미노산중에서 cystine에 초점을 맞추고 있다. 그것은 세포의 산화 환원 항상성에 기여하여 독성 화합물의 제거를 보장하기도 하고 글루타티온의 생합성을 위한 전구체의 속도를 제한 기능을 수행하기도 한다. 암 세포는 cystein에 의존하여 강력한 항산화 방어를 유지하는데 대부분 solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11) 을 통해 세포 외 cystine을 섭취함으로써 cystein을 공급받게 된다. 그리고 암 세포 내부에서 cystine은 cystein으로 환원되어 글루타티온 생합성을 촉진하게 된다. SLC7A11은 암에서 자주 과 발현되며 암세포 사멸을 감소시키는 글루타티온 수준을 유지하는 데 잘 확립된 역할을 수행하고 있다고 알려져 있다.

세포는 산화 환원 작용의 항상서을 유지하기 위하여 적절한 수준의 환원된 icotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)를 유지해야 한다. 일반적으로 펜토스 인산화 경로는 주요 NADPH의 공급원이며 생합성 과정은 NADPH의 주요 소비원이다. 그러나 SLC7A11 발현 및 cystine 흡수를 갖는 암 세포에서, cystine감소는 주요한 NADPH의 소비자일 수 있다. 따라서 cystine의 세포 내 축적은 세포에 독성을 유발할 수 있다.

따라서 SLC7A11 발현이 높은 암 세포는 NADPH 및 결과적으로 펜토스 인산화를 필요로 하는 비 독성 수준을 유지하기 위해 cystine을 cystein으로 변환하여 빠르게 감소시켜야 한다. 충분한 포도당이나 펜토스 인산화가 제공되는 환경에서는 SLC7A11과발현 암 세포에서 산화 환원에 대한 항상성이 유지될 수 있다.

이 기전을 이해하면 암세포에서 높은 SLC7A11발현과 관련한 신진 대사의 취약점이 드러날 수 있을 것으로 판단하고 잠재적인 치료전략이 있음을 연구자들에게 강조한다. 포도당 운송체 (GLUT)의 억제제를 활용하여 포도당의 공급을 제한하고 펜토스 인산화 경로로 부터 NADPH의 생성을 제한시키면 소 분자의 이황화물 (cystine 포함한)이 대량으로 축적될 수 있다고 제안하고 있다. 이것은 SLC7A11을 높게 보유한 암 세포를 선택적으로 사멸시키고 종양 성장을 억제할 수 있다.

연구자들은 최근에 개발 된 포도당 운송체 1형과 3형 억제제인 KL-11743으로 광범위한 폐암 세포주 또는 여러 전임상 암 모델에서 종양 억제 효과가 있음을 발견했다. 구체적으로 KL-11743은 SLC7A11 저 세포에서는 효과가 없었고 SLC7A11고 세포의 성장은 유의하게 억제하였다.

암 세포에서 SLC7A11의 높은 발현은 BAP1 또는 KEAP1 종양 억제 유전자의 상실과 같은 돌연변이와 관련이 있기 때문에 연구원들은 GLUT 억제제를 활용하는데 대해 높은 SLC7A11발현을 갖는 암 환자를 선별할 수 있는 바이오 마커로써 역할을 할 수 있다고 제안했다.

연구자들은 영양소의 공급을 제한하고 약리학적 수단을 통해 대사를 차단하면 정상적인 세포에는 여영향을 미치지 않으면서 "중독된" 암 세포를 선택적으로 죽일 수 있다고 보고했으며, 암 세포의 영양소 의존성에 대한 이 연구 연과에 의해 항암 요법에서 대사성 취약점을 표적으로 하는데 대한 매우 가치있는 통찰력을 제공하고 있다고 자평했다.