Regorafenib은 말기 대장암 환자를 대상으로 2차 치료에 실패한 환자의 palliative care용으로 활용되는 항암제이다 (물론 임상의의 결정에 따라 다른 regimen 및 목적으로 쓰일 수 있음).
다중 키나아제 (multiple-kinase)의 억제제로 Bayer에서 개발하여 암의 혈관형성이나 성장을 막는데 중요한 역할을 하는 기전으로 잘 알려져 있으며 2015년 미국에서 승인되었다.
좀더 전문적인 기전으로 설명하면 혈관형성의 억제에서는 Vascular endothelial growth factor recetor (VEGFR, 혈관내피성장수용체) 1번~3번 타입 그리고 tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor-like homology domains 2 (TIE-2)를 억제하며 이는 말그대로 암의 혈관 형성에 관여하는 인자들이 약을 먹으면 억제된다는 것이다.
그리고 간질세포 (Stromal cell)을 대상으로 Platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFR; 혈소판유래 성장인자 수용체)나 Fibroblast growth factor receptor (FGFR; 섬유아세포 성장인자 수용체) 를 억제할 수 있는데 PDGFR이나 FGFR은 암의 성장 신호에 매우 중요한 역할을 수행하므로 이를 억제하여 항암 효과를 나타낼 수 있다.
또 한 가지 발암성 (Oncogenic)인자들의 활성에서 티로신 단백질 키나아제 (kinase)의 일종인 KIT와 세포외 신호전달 분자의 영양인자의 구성원에 속하는 것으로 알려진 RET라는 원종양유전자를 억제할 수 있다. 이 두 유전자의 변성이 일어나게 되면 키나아제의 활성에 직접 또는 간접적으로 관여하여 암의 악성도를 증가시키는 것으로 알려져 있어 역시나 이를 잘 억제하면 항암효과를 나타낼 수 있다.
지금까지의 설명만 들어본다면 사실 이 항암제를 왜 말기 대장암환자를 대상으로만 처방하는지 이해가 잘 안될 것이다. 기존의 항암제 중에서 특히 최근에 각광받는 표적 항암제의 경우는, 유방암이긴 하지만 Herceptin 등, 한가지 표적만 잘 잡아서 처방하여도 꽤(?) 유의성 있는 항암 효과를 나타낼 수 있기때문이다.
이 Regorafenib 항암제는 한 가지 표적이 아니라 암 성장과 관련한 인자를 그냥 설명만 들어도 무려 8가지나 다양하게 억제할 수 있으므로 이러한 의구심의 드는 것은 당연하다.
그렇다면 지금 부터 이 항암제 개발의 역사를 살펴보면 어디선가 정답을 얻을 수 있을것이다.
[비임상 단계]
처음 Regorafenib을 동물모델에 적용할 때 역시 VEGFR, FGDFR, KIT 그리고 RET와 같은 수용체나 oncogenic kinase를 억제하는 기전을 대표적으로 내세웠다. 그러나 적응증 (암 종류)의 부분에서는 대장암 뿐만 아니라 뇌암, 유방암 신장암의 다양한 질환을 표적으로 동물모델에서 효능을 평가하였다. 사람으로 따지면 약 50-150 mg의 농도를 주당 4-5일간 매일 구강으로 투약하였으며 혈관 형성의 억제에 대해 매우 심도있게 다룬 것으로 판단된다.
이 연구가 수행될 당시에 대장암, 유방암, 신장암 세 가지 모두에서 적절한 항암효과나 항암제의 특성에 따라 주장되는 기전에 대한 검증 결과가 잘 제시되어 있지만, 이 연구에서는 사실 신장암에서의 항암효과가 제일 우수했으며 대장암이나 유방암의 경우는 투약 후 10일정도 후에 재발하는 것으로 보고 되어 있다.
즉, 처음에는 신장암을 임상 타겟으로 잡았을 것으로 쉽게 결론지을 수 있다.
[임상 1상]
비임상 연구에서 신장암을 대상으로 수행했을 가능성이 클 것으로 결론지었는데 제목을 보니 통상적인 임상 1상 평가의 방법으로 모든 형태의 말기 고형암 환자를 대상으로 수행되었다.
임상 1상은 약물의 안전성 및 약동학적 특성을 살펴보기 때문에 치료옵션이 없는 (1차, 2차 요법 실패자, 또는 항암치료 거부자 등) 환자를 대상으로 수행되며 대부분은 말기암 환자가 이에 속하며 그중에서도 기대여명이 약물의 정해진 사이클에 따라 투약할 수 있는 정규 투약일 이상이신 분들을 대상으로 수행되곤 한다.
이 임상에서 53명의 환자를 대상으로 수행하였을때 3명의 환자에게서 부분관해 (partial response)를 나타냈는데 그 환자의 종류가 신장암, 대장암, 육종 (Osteosarcoma)이었다.
그럼 비임상 연구에서 보여준 최적의 적응증인 신장암을 포함하여 강력한 항암 후보 질환군이 생겨났는데 그게바로 대장암이다. 그러나 비임상 결과에의 대장암을 대상으로한 치료에서는 10일만에 재발을 하였는데 임상 1상 결과와 반대이다. 물론 사람의 결과가 반드시 동물 실험의 결과를 반영하진 않는다. 그렇더라도 이때 대장암이 강력한 임상 후보군으로 진입한것은 사실일 것으로 판단한다.
하지만 이 임상에서 주목해야 될 것은 부작용이다. 결과 보고에서는 안전성 문제를 받아들인만 했다고 주장하지만, 전체 환자의 83%가 부작용을 겪으며 그중에서도 16%의 환자가 약물에 의한 직접적인 원인으로 매우 심각한 부작용도 경험하게 되는데 그 증상은 고혈압, 감염증상, 복부통증, 심근경색을 포함한 매우 다양한 증상이 나타났다. 이 부작용은 acceptable하다는 저자의 주장과는 다르게 앞으로 가장 큰 걸림돌이 되었을 것으로 역시 판단한다.
요약하면, 임상 1상에서 주요 질환의 후보군에 대장암이 포함되고 부작용이 매우 큰 것을 확인한 것이다.
[임상 1상-2]
그 수많은 암의 성장과 관련한 유력한 타겟을 억제할 수 있으면서도 여러 암에 적용하지 못한 이유에 대해 이 논문을 통해 조금의 힌트가 생겼다. 그 이유는 이 단락의 마지막에 유추하기로 하고, Bayer는 이 임상연구에서 임상 1상을 연장하여 말기 대장암 대상으로 항암제의 개발 노선을 변경하였다.
여기서 약을 개발하는 단계에 대해 체계적인 단계를 거치더라도 얼마나 많은 변수가 존재하는지를 알 수 있다. 비임상에서 유망한 후보였던 신장암이 임상 1상에서도 부분관해 환자의 한 명이 되어 Regorafenib의 유력한 적응증이라고 판단했지만, 결국 1상에서 얻어(?)걸린 대장암 환자가 주력 대상자가 된 것은, 부작용의 측면까지 포함한 종합적이고 포괄적인 판단이 아닌가 생각된다.
[결 론]
1. All-commers 대상으로 한 임상에서 partinal response (PR)을 경험한 환자는 신장암, 대장암, 육종 환자뿐이다.
2. 1상에서 획득한 부작용 분석 결과에서 고혈압, 심근경색은 모두 급성 신부전과 관련이 있고 이는 신장암을 가진 사람에게는 더 치명적이었을 것이다.
3. 비교적 건강한 early-stage (암 1기-2기) 혹은 3기의 환자까지 포함한다고 치더라도 비교적 건강한 신체의 환자들이 겪기에는 알려진 부작용이 저자의 주장과는 달리 식약처에서 acceptable 하지 못했을 수 있다.
결론적으로 말기대장암 환자가 가장 적절한 치료 대상자로 선택할 수밖에 없는 상황이 되는것이다.
그리고 Regorafenib은 최종 선택된 말기 대장암 환자로 임상 3상을 거쳐 현재의 약으로 개발 된 것이다.
[추신]
Regorafenib이라는 약을 소개하고 임상에 대한 조사를 진행하면서 처음엔 왜 이 유망한 항암제가 말기 대장암 환자만 대상으로 치료하는 이유가 궁금하기 보다는... 사실 임상 3상에서 얻은 결과에 대해서 이야기를 하고 싶었다.아무리 기대여명이 짧은 환자라지만, 다양한 부작용을 감수하면서 얻는 평균 수명의 연장은약 1.4개월이다. 무질병 생존 기간은 약 0.2개월 증가시키는 수준이었다.
모든 치료에 실패한 말기 대장암 환자들은 quality of life를 지키고자 하는 간절한 바람에도, 그 기로에서 Regorafinib이라는 유일한 선택지를 받아들일 수 밖에 없는 상황으로 인지할 것이다.
이 환자들을 위해 어떠한 항암제가 만들어져야 하는가 하는 고민과, 이전과 같이 이윤 창출 목적의 맞추기 임상을 계속해야 하는가 하는 기로에 늘 서있다.
[요약]
1. Regorafenib은 VEGFR, FGDFR을 포함한 Oncogenic 유전자를 복합적으로 억제할 수 있는 항암제이다.
2. 말기 대장암을 적응증으로 선택한것은 약이 가진진 치명적인 부작용에 의한 것으로 이를 최소화하고 효능을 극대화 할 수 있도록 계획한 것으로 판단한다.
3. 다른 치료 선택이 없다고 하지만, PFS의 증가 기간은 그다지 매력적인 결과는 아니다
1. Regorafenib is an anticancer agent that can inhibit oncogenic genes as well as VEGFR and FGDFR.
2. Advanced colorectal cancer is an optimal indication when considered the serious adverse effects and efficacy of the drug.3. There is no other treatment option, but the increase period in PFS is not a very attractive outcome.